鍥而不舍攀高峰
——華藥集團“迅可”精神之創新突破
“全人源特異性單克隆中和抗體”，“廣譜中和活性，精準靶向中和狂犬病毒”……奧木替韋研發團隊歷經十七年精心打磨鑄造了該產品的獨有品質，給產品以生命，給患者以信心。
“奧木替韋研發團隊走通了生物技術創新藥從早期成藥性評價到申報商業化生產的各個研發環節，為華藥集團積累了研發、臨床、生產、質量、注冊等技術基礎和人才資本。”華藥股份公司副總經理、新藥公司總經理高健說道，產品的成功上市補充了國內人用狂犬病疫苗主動免疫過程中的抗體空白，為狂犬病防控事業做出了貢獻。
敢于走別人沒走過的路
新藥研發本來就是一條荊棘之路，對于十七年前進行生物抗體藥物研發來說更是難于登天。“最初拿到的少量用于評價藥效的樣品是在實驗室里用病毒表達系統制備出來的，產量較低，而且這種方法不適于放大生產，所以其實我們擁有的僅僅是一段基因序列信息。”新藥公司生物技術藥物研究所負責人魏敬雙說道，“這是一條沒有現成經驗可參考的路，甚至從哪里開始都無從下手。”是在原有科研領域游刃有余的前行，還是接受艱難的挑戰，魏敬雙和團隊選擇了后者。
從零開始，魏敬雙把心沉下來，投入到了學習和思考中，她查閱了大量關于抗體藥物研究的論文和專利文獻，從潛心體會到融會貫通，想法和思路被記錄下來，她帶領團隊不斷設計和修正工藝路徑，參數一次次被實驗修正，她們唯一信賴的只有實驗和數據。
“試驗越多，需要解決的難題越多。”新藥公司質量檢驗部經理趙偉是2004年進入課題組的首批成員。作為團隊80后力量，他先是在分離純化組，后由于工作需要調入了細胞培養組。初期沒有現成的制備工藝，他邊摸索邊改進；設備自動化程度不高，他就守在設備前連續監控操作，讓他感到欣慰的是：“試驗不斷顯露曙光，我們的信心越來越足。”
專業英語能力是從事新藥研發的一項重要技能，另兩位80后在進入課題組之初就接受過這方面的嚴格考察——現在課題組負責人王輝和細胞培養平臺負責人江一帆。他們在質量研究和工程細胞培養方面發揮了巨大作用，王輝談道：“在質量研究中，從來沒有想過放棄，每一次失敗都預示著真正符合規律的目標數據在向我們靠近。”
課題組人員就是憑借著這種知難而進的創新求變精神，讓抗體蛋白漸漸顯露出了它的真容，她們開發出了生物反應器規模無血清培養工藝，制備出了高純度單抗制品，狂犬抗體的原液制備工藝路線基本走通。
在無數肯定否定間探尋真諦
新藥研發不僅要不斷否定自我，還要不斷超越自我，才有可能找到突破口和取得新進展。“研發起步最初一年，重點在制備工藝上，隨著工藝開發的進展，質量研究和分析檢測方法開發成為課題推進的限速點。”魏敬雙說道，研究工藝是她們的專長，分析檢測成為了課題中的“新課題”。
這讓魏敬雙回憶起2003年課題未立項前，她對抗體中和狂犬病毒效果、對國內各種狂犬病毒株敏感度的種種疑惑……當時她懷揣著如饑似渴的求知欲，跑遍省市圖書館，尋找有關狂犬病毒株和疫苗的研究論著，她按圖索驥地在論文備注的聯系方式里找專家、權威機構，一一破解了這些難題，現在面對又一“新課題”，她告訴自己和團隊：“學習是探索求知的真正源泉。”
趙偉被派到武漢生物制品所學習抗病毒活性檢測，“只要與抗體項目有關的工作，不論哪里有需要，我們都主動參與，只有虛心學習、團結協作，問題才能以最快的方式解決。”魏敬雙總是把這種主動學習的氛圍傳遞給課題組成員，她們也是這么做的。為了加快項目的推進速度，她們開始擴大自己的職責范圍，承擔起質量研究和分析檢測方法學研究的任務，因為她們更熟悉抗體蛋白的性質。
魏敬雙也堅信沒有主動鉆研解決不了的問題，她們深入查閱文獻資料進行實驗設計，一項項分析檢測方法陸續建立起來，先后開發出了N端去封閉后氨基酸序列測定、肽圖譜測定法、外源性DNA殘留量測定法等一系列質量研究方法，現在這些方法已經是抗體藥物研究常用的質量研究手段，她們的付出助推了這些檢測方法的日趨完善。
魏敬雙最初的研究領域是分離純化，課題組制劑工藝技術比較薄弱，單抗藥物在何種狀態下能穩定存在并保持療效是課題的一個瓶頸，這時又是知難而進的精神意志支撐著她們。課題組花費了近半年多時間，設計出15種由各種緩沖液組成的制劑處方，再從純度、活性等穩定性指標對這15種處方進行篩選，整整三個月后，才最終選定了一個穩定性較高的處方，確定了課題的制劑基礎。在隨后的長期穩定性考察試驗中，該制劑處方穩定性能保持三年以上，魏敬雙感慨道：“我們對抗體的信心就是在點點滴滴的鉆研、肯定與否定中建立起來的，牢不可破。”
讓嚴謹態度貫穿始終
新藥研發的路很漫長，但每一步都需要用嚴謹態度來對待，嚴謹是對待科學最好的態度，奧木替韋單抗注射液的研發過程也是如此。“項目的臨床樣品制備及工藝驗證批在符合GMP要求的金坦公司完成。”新藥公司生產部經理牛昆負責這項工作，這份具有挑戰性的工作對于他來說更是一種歷練和學習，“科研的管理方式是一種發散與彈性的思維方式，生產企業金坦公司有著一絲不茍的GMP理念。”金坦公司細胞產品中心有著深厚的生產經驗，牛昆在兩種文化中建立了暢通溝通機制，與金坦公司全力推進整個項目的試生產、工藝驗證及送檢樣品的制備工作。
臨床試驗是新藥研發的門檻，她們認真撰寫和審核申報材料，用最準確的表達語句，審核時不放過任何一個標點，幾十斤重的材料需要通稿審核兩次。臨床報批時，課題組遇到了一次國家藥審中心的發補，“發補要用實驗數據來說話，而且遞交材料的時限都很短。”魏敬雙說道，這次發補需要多個不同的實驗進行驗證，為節省時間，她們采用多個實驗并行的方式，白天在實驗室忙碌，晚上整理數據和報告資料，順利于2009年7月拿到臨床批件。
臨床試驗的任務繁雜，倫理審查、臨床培訓、入組給藥、數據收集……這些工作落在臨床試驗組的肩上。負責臨床試驗的李玉鳳說：“試驗的目的是為了驗證它是否存在問題，成功的前提應該遵循客觀標準，還得靠試驗數據說話。”在設計臨床試驗方案時，要有縝密的科學邏輯，研發團隊全力以赴，做了大量艱苦細致的工作，2013年完成I期臨床試驗、2018年完成II期臨床試驗、2020年完成III期臨床試驗，均取得了預期效果。
注冊在各環節中起樞紐作用，“在申報生產、藥典委核名、現場核查、注冊檢驗等工作中，我們提前學懂學通國家藥政法規及藥物研發各類指導原則，多次前往北京向專家權威溝通問題，做到注冊進度和質量統籌兼顧。”注冊負責人于蘭說道，“這些年，新藥政法規技術指導原則頒布應接不暇，這就造成部分注冊工作頻繁調整，我們都是以最快的速度理出新方案，不耽誤一天時間。”
新藥上市申報如期遞交，再次在2020年12月中旬收到發補通知。正值石家莊疫情爆發，新藥公司所在地被劃入封閉管控區，課題組原本安排好的很多實驗無法進行，大量前期資料亟待回顧整理，藥品上市前GMP符合性檢查迫在眉睫，她們用永不言敗的創新精神做了回答：“迅速在康欣場地成立臨時辦公室，試生產驗證批次在金坦進行，課題組人員兩邊跑，加班加點全速推進各項工作進度，最終按照時間節點如期提交了補充資料。”
1月25日，捷報傳來，奧木替韋單抗注射液被國家藥品監督管理局批準上市。它的誕生歷經了老中青三代研發人，十七年恒心不變，她們用知難而進、永不言敗的創新精神詮釋了企業科研人的錚錚鐵骨。十七年的積淀，她們用創新精神和智慧把抗體研發這片土壤顯露生機，MG011、MG021、長效EPO、重組人諾如病毒疫苗等十多個生物藥正從這片創新沃土上茁壯成長起來，即將蔚然成林。
（華藥集團新聞中心 任富亮/文）