矢志研發十六載 逐夢新藥寫春秋
——國內首款重組人源抗狂犬病毒單抗藥物研發紀實
7月初，由華藥集團新藥公司研發的國內首款重組人源抗狂犬病毒單抗注射液上市申請，被國家藥品監督管理局藥品審評中心受理，8月17日，納入該中心優先審評品種名單。該藥是國家一類新藥，被列為國家“重大新藥創制”科技重大專項品種。
隨著華藥集團抗狂犬病毒單抗藥物研發上市工作持續推進，這款一類生物創新藥日益被冀中能源廣大干部職工及社會各界關注。重組人源抗狂犬病毒單抗有什么功效？研發過程有多難？帶著這些好奇和疑問，記者來到新藥公司，和大家共同尋訪創新藥研發團隊的故事。
研發路上的“長情”堅守
華藥集團新藥公司生物所所長、首席研究員魏敬雙是重組人源抗狂犬病毒單抗課題負責人，她介紹說：“狂犬病一旦出現臨床癥狀，病死率幾乎100%。我們研發的重組人源抗狂犬病毒單抗注射液屬于被動免疫制劑，狂犬病病毒暴露者在接種疫苗的同時，用該藥在傷口周圍浸潤注射可中和病毒，阻斷病毒與細胞表面受體結合，從而在疫苗產生抗體前的窗口期，及時獲得免疫保護。藥物研發的過程，就是把來源于人體的抗狂犬病毒抗體基因序列，導入到一個動物細胞中，培養這個細胞使其大量繁殖（單克隆細胞），將這樣的工程細胞作為種子大規模培養后，分離純化這些細胞產生的抗體制成藥品。與傳統的人血及動物來源被動免疫制劑產品相比，單抗注射液來源于一個單細胞，所以質量非常穩定，避免了病毒污染風險，而且可以實現大規模制備?！?/span>
知易行難。2004年初課題立項時，重組人源抗狂犬病毒單抗藥物在國內還是空白。魏敬雙帶領10名成員進入課題組，他們擁有的僅僅是抗體的基因序列，不知道要面對多少難題，也不知道要用多長時間。他們能做到的就是全身心地投入到細胞培養、分離純化、生物檢測等科研領域，在挑戰和突破中一步步摸索著前進。
魏敬雙最初的研究領域是分離純化，但當時課題組制劑工藝技術比較薄弱，單抗藥物在何種狀態下能穩定存在并保持療效，是課題的一個瓶頸。她花了大半年時間查閱學習相關文獻資料，設計出15種由各種緩沖液組成的制劑處方，再依據純度、活性等穩定性指標對這15種處方進行篩選。當實驗數據和報告累積到一尺多高時，最終選定了一個穩定性較高的處方。“我們從Ⅰ期臨床開始，就一直在用這個制劑處方，經過臨床和時間的雙重驗證，它的穩定性安全性都非常好，由此我們藥品的保質期可以達到三年以上?！闭f起制劑處方的研發經歷，魏敬雙心里自豪滿滿。
在課題的攻堅階段，不只是魏敬雙，課題組的成員都是課題需要什么就做什么。生物所生物技術檢測平臺的負責人趙偉是2004年進入課題組的首批成員。他先是在分離純化組，后來由于工作需要就調入了細胞培養組。沒有現成的制備工藝，他邊摸索邊改進；設備自動化程度不高，他就守在設備前連續12小時監控操作。當第一罐能滿足下一步實驗的抗體制備出來后，趙偉的心中充滿成功的快樂。2005年，課題組需要派駐人員到武漢生物制品所開展抗病毒活性檢測，趙偉不顧女朋友反對主動報名去了武漢。在武漢生物制品所，他一邊輔助合作方完成檢測任務，一邊學習活性評價試驗技術，還要經常接觸一些實驗用的動物。不僅工作內容繁雜，勞動量也很大，有時忙起來，一天也顧不上給女朋友打個電話。就這樣，趙偉和第一個女朋友分手了。直到2008年，經同事介紹，趙偉終于找到了心儀的愛人。
在課題組成員共同努力下，他們開發出生物反應器規?；療o血清培養工藝及安全穩定的制劑工藝，制備出了高純度抗狂犬病毒單抗制品，打破了國外對全人源抗體開發技術的壟斷。2006年，他們委托相關單位開展臨床前的藥理毒理動物實驗評價，產品的安全性和有效性在動物體內得到了驗證。2007年申報臨床試驗。2009年6月，課題組拿到臨床批件。
奮力跑出研發“加速度”
華藥集團新藥公司執行董事、總經理，抗體藥物研制國家重點實驗室主任高健深知抗狂犬病毒單抗藥物研發上市，對企業發展的重要意義。他說：“在國際上，創新藥的研發成功率只有10%左右，創新藥研發是一項投入大、成功率低的高風險項目，發現任何質量瑕疵，都可能導致研發失敗?！?/span>
新藥初步研發完成以后，需要經過III期臨床試驗才能上市。這期間不僅要做好藥物制備、質量控制和檢測，更多的任務如倫理審查、臨床培訓、入組給藥、數據收集等工作便落在了臨床試驗組的肩上。負責臨床試驗的李玉鳳說：“試驗的過程就是在給藥物挑毛病，目的是為了驗證它是否存在問題。沒有問題固然好，如果發現問題就要及時改進，甚至推倒重來。大家都希望研發成功，但成功的前提應該遵循客觀標準，還得靠試驗數據說話。”
經過大量艱苦細致的工作，課題組2013年完成I期臨床試驗、2018年完成II期臨床試驗，試驗均取得了預期效果。
行百里者半九十。項目越是臨近研發成功，高健越是感到肩上的擔子沉重，企業投下巨資，研發團隊付出了多年的努力，只有加快研發上市進度，才能早日實現回報企業、造福社會的目標。Ⅲ期臨床試驗獲得批準后，他們馬不停蹄地篩選臨床試驗基地和檢測服務機構。終于，臨床試驗趕在2019年春節前啟動了入組給藥。
春節期間，正好是給藥和采血之間的時間空檔，試驗進度一天也沒有耽擱，臨床試驗組的同事們在元旦、春節期間更是一天也沒有休息。開展臨床試驗需要經常出差，臨床組成員經常白天盯現場，晚上整理資料，一出門就是一兩個月。在試驗的關鍵階段，李玉鳳不顧家里老公忙、孩子小，節假日也不休息，堅持盯在現場，照顧和接送孩子的事只好讓雙方的父母來管。在李玉鳳的帶領下，臨床組的王茶、孟雅娟、王晶珂等臨床技術人員都是隨叫隨走，毫無怨言，并且工作起來非常拼。大家內心憋足一股勁：為了產品早日上市，自己一切努力和付出都是值得的！
今年4月初，抗狂犬病毒單抗注射液完成III期臨床試驗，試驗結論為：該藥達到了設定目標，是安全、有效的。
創新無止境，越干路越寬
抗狂犬病毒單抗注射液上市申請被順利受理，并納入優先審評品種名單，堅定了華藥人做創新藥的信心。在持續16年的藥品研發過程中，華藥集團建成了抗體藥物研制國家重點實驗室，培養和鍛煉出一支從事抗體工程產品研發到產業化各個環節，學科配套、專業齊全、實力雄厚的科研和管理人才隊伍，形成了持續創新的能力。
課題質量研究負責人王輝是一位80后，他引入多項新的質量檢測方法，主持完成了申報上市藥學資料整理編寫等重要工作。今年年初，王輝從魏敬雙手里接過了課題負責人的接力棒。王輝介紹說：“課題組在完成III期臨床試驗后，很快啟動了抗狂犬病毒單抗注射液的兒童臨床試驗方案洽談、立項等工作。同時，我們研發的抗狂犬病毒單抗注射液組合制劑在2018年11月份收到國家藥品監督管理局簽發的《臨床試驗通知書》后，目前正在進行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗相關準備工作。生物所多個生物類似藥研發也在穩步推進?！?/span>
日前，新藥公司作為河北省兩家試點之一，被納入國務院國資委科改行動方案單位，確定為國家“科改示范行動”企業，這將有效激發人才創新活力和企業創新動力，推動新藥公司在業務、人才、技術等方面不斷實現改革發展新突破。為保證生物藥研發上市和高效量產實現順利對接，目前，華藥集團投資近2億元的生物技術藥物產業化基地和投資1.5億多元的金坦公司生物產品擴產建設項目均已基本完工。
“志不求易者成，事不避難者進。”一類新藥研發是一條前人沒有走過的路，每一步都充滿未知和風險?？箍袢《締慰拐n題組用持續16年的研發歷程證明，創新貴在堅持。冀中能源人堅信，創新無止境，越干路越寬。
采訪札記：創新是企業發展的基礎、生存的命脈、效益的源泉，沒有創新就沒有企業的未來。華藥集團抗狂犬病毒單抗藥物研發團隊面對常人難以想象的壓力和困難，16年如一日，在生物制藥前沿科技領域默默探索，用突出的研發成果，提升了企業核心競爭力和價值創造能力，用心血和智慧，為今后其它品種創新藥研發積累了寶貴經驗。他們的研發事跡不僅是企業勇于創新的精神財富，也為我國提升生物制藥自主創新能力和水平，增強生物制藥產業國際競爭力做出了貢獻。
(冀中能源新聞中心 石俊峰)